破译20年谜题！难治性恶性肿瘤的新希望
破译20年谜题！难治性恶性肿瘤的新希望
2020年9月，怀揣着成为一名医生科学家的梦想，唐爽在疫情期间“逆流”回国开启独立学术生涯，加入复旦大学附属肿瘤医院，任青年研究员、博士生导师。
此前的16年间，她已在临床医学、核医学、基础细胞代谢、肿瘤生物学与分子药学、临床转化研究等领域，完成了全链条的培训。唐爽将这些积累与国家发展战略需求融合起来，回国后专注于肿瘤适应性调控与核医学研究。
近日，唐爽与复旦大学附属肿瘤医院助理研究员周倩、哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所教授Jean J. Zhao（赵景）等合作开展的研究发表于《癌症发现》。他们揭示了PTEN缺失难治性恶性肿瘤的核心驱动机制，并鉴定出PTEN缺失肿瘤的关键致癌靶点，为广大PTEN缺失的难治性恶性肿瘤患者提供了有效诊疗新方案。
研究图示。
一个被忽略的重要问题
“病人是最好的老师。”和一线临床医生以及肿瘤病人交流的过程中，唐爽受到了很多启发。而面对复发、转移、耐药的难治性恶性肿瘤患者时，她心中更是五味杂陈。她开始认真思考：“如何通过基础研究突破，去解决临床疾病的难点痛点问题？”
抑癌基因PTEN的缺失正是临床上难治性恶性肿瘤的常见驱动因素，这一大类难治性肿瘤患者疾病进展迅速预后很差，且缺乏有效的治疗药物。
唐爽解释，PTEN是一类特殊的“刹车系统”，它能够抑制细胞的过度生长和分裂。而一旦“刹车”失灵，细胞就容易走向“失控”增殖。
事实上，PTEN是第二常见丢失的抑癌因子，而PTEN-PI3K轴是最重要的人类泛癌通路之一，PTEN缺失和PI3K持续激活均会异常磷酸化蛋白激酶B（AKT）。经过近40年的发展，靶向PI3K的小分子药物进入快速转化阶段。PIK3CA在肿瘤中的高频突变使PI3Kα亚型备受关注，FDA近年批准了2款针对PI3Kα的抑制剂用于晚期难治性的乳腺癌治疗。但是，PTEN缺失的恶性肿瘤对PI3Kα抑制剂耐药，而且会对多种治疗耐药。
近二十年间，赵景团队发现，PI3Kβ 在调节PTEN 缺失肿瘤中具有关键作用，包括肿瘤生长、进展、治疗耐药性以及免疫逃逸等系列重要功能。
相较于人们普遍关注的PI3Kα亚型，同样在几乎所有细胞中表达的PI3Kβ，则是被忽略的存在。PI3Kα的编码基因PIK3CA在多种肿瘤中存在高频突变，而PI3Kβ的编码基因PIK3CB突变率很低，同时PI3Kβ被受体酪氨酸激酶（RTKs）的激活程度远低于PI3Kα。
那么，PTEN缺失肿瘤为什么会选择性依赖PI3Kβ？“在PTEN缺失的肿瘤中，可能存在一种未知的、超出PI3Kβ激酶活性之外的重要机制。”唐爽推测。
跳出框架，于细微处撬开关键新机制
这是一个近20年的分子谜题，但在临床上有着重要意义。
“只有破解最基础的核心分子机制，才有可能通过靶向PI3Kβ实现对PTEN缺失肿瘤的有效治疗。”唐爽表示。
这样一个“老”问题，为什么迟迟没有人去解决？唐爽坦言：“这种基础分子机制解析工作，既没能迎合当下热点，又没有酷炫的新技术加持，还没有大量临床资源背书，属于‘三没’牌长周期高风险还不讨巧的‘硬骨头’。”
抱着初生牛犊不怕虎的闯劲，唐爽开始了探索。她首先想到蛋白质相互结合。因为PTEN除已知的脂质磷酸酶活性外还具有蛋白磷酸酶功能，而蛋白质磷酸化可以改变蛋白质构像来影响蛋白质-蛋白质间的相互结合。
然而，唐爽在文献调研过程中发现，国际上已经有团队运用蛋白质组学技术分别检测PI3Kα和PI3Kβ的相互结合蛋白，但已有报道并不能解答PTEN缺失肿瘤对PI3Kβ的“偏爱”。
“是研究方向不对，还是漏掉了什么重要细节？”唐爽一边思考，一边又仔细阅读了相关的每篇文献。她敏锐地发现，已有对PI3Kα和PI3Kβ的相互结合蛋白检测，都是在PTEN正常的细胞中完成的。唐爽解释道：“这意味着，在复发、转移、耐药等难治性恶性肿瘤中，PTEN缺失导致的PI3Kβ亚型选择性结合蛋白被漏掉了。”
思路一下子被打开。结合多种实验手段，她发现，在PTEN缺失的肿瘤细胞中，PI3Kβ与受体酪氨酸激酶EPHA2存在很强的特异性相互作用，而PTEN是调控PI3Kβ-EPHA2结合的开关—这个结合在PTEN缺失的细胞中被显著增强。
团队进行了更深入的探索。唐爽、周倩等利用磷酸化质谱分析，在PTEN敲除的细胞系中鉴定到两个PI3Kβ位点发生磷酸化，进而发现PTEN能够起到发挥去磷酸化PI3Kβ-Y962的功能，且PI3Kβ在Y962位点的磷酸化显著影响PI3Kβ-EPHA2相互结合。
体内实验发现，干扰PI3Kβ磷酸化抑制PTEN缺失的肿瘤效果显著。赵景团队前期在小鼠模型中证实，PI3Kβ基因在PTEN缺失肿瘤中起到了重要作用。而进一步发现，PI3Kβ-Y962（对应鼠Y956）的磷酸化对PTEN缺失的肿瘤生长至关重要，PI3Kβ不能发生磷酸化时PTEN缺失的肿瘤显著被抑制。