我研究团队主导构建小鼠肝脏高精度时空图谱
4月16日，记者从深圳华大生命科学研究院获悉，该院研究团队利用自研时空组学技术和单细胞转录组测序技术，构建出小鼠肝脏高精度时空图谱。这一图谱，分别揭示小鼠肝脏稳态的空间分子特征，以及肝部分切除、胆汁淤积损伤与修复过程中的复杂分子机制。
两项研究以不同角度解析了肝脏损伤与再生复杂机制，有望为肝脏疾病治疗、肝脏再生与移植提供新的思路和策略。两项研究成果均发表于《自然・遗传学》上。
描绘肝脏稳态和切除再生时空图谱
肝小叶是哺乳动物肝脏结构和功能的基本单元。成人肝脏由50万到100万个肝小叶组成。在每个肝小叶中，血液从门脉区流向中央静脉区，其营养物质、激素、细胞、生长因子等呈现梯度变化。这使得肝小叶不同空间位置上的细胞，具有不同的生物学功能。
基于时空组学技术，杭州华大生命科学研究院联合吉林大学、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、广州医科大学第五附属医院、山西医科大学、汉诺威医学院等机构，探索出了肝脏稳态和肝部分切除再生机制。
研究团队通过对正常的肝脏和70%切除之后的肝脏开展研究，以纳米级别的空间分辨率构建了连续的肝小叶网络，揭示小鼠稳态肝脏中细胞类型、基因表达和微环境信号空间特征，以及部分肝切除后，如何协调准确的肝再生。
研究团队在门静脉-中央静脉轴上解析了不同位置肝细胞基因功能分布特征，并识别出一系列具有区域化分布的基因。
肝脏结构示意图，血液从门静脉和肝动脉进入肝脏，通过肝小叶流向中央静脉。研究团队供图
例如，甲状腺激素受体在中间区域高表达，乙肝病毒受体在中央静脉附近高表达，肝细胞增殖抑制因子在两端高表达。这一发现将帮助研究者更好地认识肝脏疾病的空间易感性差异。
此外，研究团队首次发现肝脏中存在约50―200微米免疫微结构，通过对其定位并解析其中免疫细胞组成，发现主要由T细胞和单核细胞组成。
通过对70%切除后的肝脏再生过程进行分析，研究团队发现并验证了一系列参与肝脏分区维持关键转录因子，并阐明肝再生过程中代谢及细胞间调控网络在空间上的协调机制。
杭州华大生命科学研究院赖毅维表示：“本次研究充分结合了分子细胞卓越中心在肝脏再生领域的前期研究积累，为正确理解肝脏稳态和再生提供了丰富的数据资源。”
描绘胆汁淤积与再生时空转录图谱
胆汁淤积系由胆汁分泌及排泄障碍引起，严重时可导致胆囊炎、肝硬化、肝衰竭等系列疾病。此前研究发现，胆汁性淤积损伤后，门静脉区肝细胞会重编程为肝祖样细胞，贡献肝脏再生。随着损伤结束后，肝脏修复起始，肝细胞大量增殖，这一现象主要发生在中央静脉区，但控制这种增殖的机制尚不明确。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员惠利健研究组联合杭州华大生命科学研究院，以细胞水平空间分辨率构建出小鼠胆汁淤积损伤与再生的时空转录组图谱，揭示该过程中损伤响应和微环境信号的时空动态变化特征。
研究团队采用药物诱导小鼠肝脏损伤，模拟人类胆汁性淤积损伤病症。通过对门静脉区域空间互作进行分析，研究团队发现胆管细胞在胆汁淤积损伤下充当信号枢纽，参与整合门静脉区微环境中的细胞互作，与该区域免疫细胞重塑和肝细胞重编程高度相关。
借助华大时空组学技术，研究团队揭示了肝细胞重编过程中肝祖样细胞的两种亚型。此外，研究发现能够限制肝细胞增殖重要因子，为解析肝脏区域性损伤以及胆管相关疾病治疗提供新视角和可能的新靶点。
胆汁淤积损伤与再生时空图谱。科研团队供图
据悉，该研究构建了胆汁淤积损伤与再生的时空转录组图谱，强调了胆管介导信号在整个过程中的核心作用。研究发现不仅为理解区域性肝损伤提供了宝贵的数据资源，也为促进胆汁淤积下的肝细胞再生提供了潜在干预策略。
“两项研究分别采用部分肝切除和药物诱导的肝脏损伤方式开展，研究发现互为补充，在不同层面回答了肝脏损伤再生的问题，共同构建了一个全面的肝脏参考图谱。”惠利健表示。