新研究为“阿片减量”镇痛策略提供可操作药物设计模板
新研究为“阿片减量”镇痛策略提供可操作药物设计模板
中国 科学院 上海药物研究所研究员徐华强团队、高召兵团队，上海交通大学研究员庄友文团队、教授张健团队，联合美国北卡罗莱纳大学教堂山分校教授布赖恩·L·罗斯团队等多家单位，通过结构导向成功设计研发出新型阿片受体变构调节先导分子MPAM-15，为“阿片减量”的镇痛策略提供了更清晰的理论基础与更可操作的药物设计模板和思路。2月11日，相关研究成果发表于《科学进展》。
阿片类药物的镇痛强度与起效速度在很多场景中难以替代，但其呼吸抑制和成瘾等副作用，往往随着剂量上升而叠加出现，形成难以突破的临床困境。阿片类药物滥用与过量已演变为公共卫生危机，被称为“阿片危机”。开发高效低毒的阿片镇痛药物，成为疼痛治疗领域亟需解决的关键问题和临床迫切需求。
为发掘阿片受体的变构调节新位点，研究团队利用冷冻电镜技术解析获得了BMS-986187和激动剂SNC80共结合下δOR-Gi信号复合物，以及BMS-986122和激动剂DAMGO共结合下μOR-Gi信号复合物的高分辨率结构。
BMS-986187与BMS-986122在阿片受体中占据不同结合位点，其中BMS-986187结合在δOR跨膜区近胞外侧TM2-TM4之间凹槽口袋，而BMS-986122结合到μOR近胞内侧ICL2上方口袋。进一步地，研究团队找到了决定BMS-986187选择性结合δOR的关键氨基酸残基，并通过将BMS-986187中的甲氧苄基部分替换为刚性更强的苯乙炔基，得到了对δOR具备高度受体亚型选择性的新型PAM，命名为DPAM1。
在此基础上，研究团队保留关键药效骨架后进行筛选优化，得到了MPAM-15。MPAM-15在μOR上表现出更强的协同增强效应，是当前已知最为强效的μOR正向别构调节剂。而在以不同阿片受体的代表性正构配体进行评估时，MPAM-15对μOR 的功能偏好性至少达16倍。MPAM-15所利用的变构调控模式具有一定的受体家族保守性。MPAM-15倾向于限制μOR在关键跨膜螺旋上的构象波动，将受体稳定在高效激活的构象状态，并使受体更偏向于μOR经典激活态的构象集合。这一过程与GPCR中高度保守的关键位点相关，并与钠离子口袋的构象在受体激活过程中的切换有关。
为探究MPAM-15的药效，研究团队在多种小鼠疼痛模型中开展了其对吗啡镇痛效应和副作用的评估。MPAM-15与吗啡联用可以显著增强镇痛，使低剂量吗啡达到与更高剂量吗啡相当的镇痛效果。此外，MPAM-15具备良好的透脑性。
与单用更高剂量吗啡相比，在实现等效镇痛的给药条件下，MPAM-15联用低剂量吗啡时，呼吸抑制与便秘并未出现相应程度的加重，整体表现更接近对照水平。对于成瘾行为，MPAM-15单独给药未显示奖赏效应，与吗啡联用时仍可观察到吗啡相关的成瘾性，但强度较同剂量吗啡单药呈减弱趋势。
这些结果共同表明，MPAM-15更符合“减量增效”的定位，帮助把镇痛窗口往更安全的方向移动，联用增效则主要由μOR介导。这些研究结果为未来更精细化的适应症选择与联用策略提供了关键线索。